Гари Голдмен

Д-р Гари С. Голдмен, Нил З. Миллер, (оба — США)

Относительные тенденции в зависимости госпитализируемости и смертности младенцев от количества доз вакцин и возраста по данным Системы сообщений о побочных эффектах прививок (VAERS) за 1990—2010 годы

Нил Миллер

Human and Experimental Toxicology, October 2012; 31(10): 1012–1021

Перевод Зои Дымент (Минск)
Neil. Z. Miller
Thinktwice Global Vaccine Institute
P.O. Box 9638
Santa Fe, NM 87504 USA
Website: www.thinktwice.com
Gary S. Goldman, PhD
P.O. Box 847
Pearblossom, CA 93553
Phone: +1 661 944 5661 Fax: +1 661 944 5661
Website: www.MedicalVeritas.com





Оригинал статьи можно скачать здесь

Абстракт

В этом исследовании изучались сообщения за 1990—2010 годы из базы данных Системы сообщений о побочных эффектах прививок (VAERS). Среди 38 801 сообщения о младенцах были выявлены случаи, в которых отмечались госпитализация или смерть. На основании сообщений о видах вакцин, для каждого случая было подчитано фактическое количество введенных вакцинных доз, от 1 до 8 по каждой вакцине, и сумма по всем введенным вакцинам. Линейный регрессионный анализ госпитализируемости как функции от (а) числа зарегистрированных вакцинных доз и (б) возраста пациента показал линейную зависимость с коэффициентом детерминации R2 = 0,91 и R2 = 0,95, соответственно. Госпитализируемость возрастала линейно с 11,0% (107 из 969) при двух дозах до 23,5% (661 из 2817) при 8 дозах и снижалась линейно с 20,1% (154 из 765) для детей в возрасте < 0,1 года до 10,7% (86 из 801) для детей в возрасте 0,9 года. Отношение смертности от 5–8 доз вакцин к смертности от 1– 4 доз вакцин равно 1,5 (95% доверительный интервал, ДИ: 1,4–1,7), что указывает на статистически значимое увеличение смертности с 3,6% (95% доверительный интервал, ДИ: 3,2–3,9%) при 1–4 доз вакцин до 5,5% (95% доверительный интервал, ДИ:, 5,2–5,7%) при 5–8 дозах вакцин.

Отношение смертности младенцев мужского и женского пола равнялось 1,4 (95% доверительный интервал, ДИ: 1,3–1,5). Наши результаты показывают положительную корреляцию между количеством введенных доз вакцин и процентом госпитализаций и смертей. Поскольку прививки получают миллионы детей ежегодно, крайне важно, чтобы органы здравоохранения имели научные данные из исследований синергической токсичности всех комбинаций вакцин, которые дети могут получить. Поиск путей повышения безопасности вакцин должен стать наивысшим приоритетом.

Ключевые слова

VAERS, вакцина, прививки, детские вакцины, иммунизация, эпидемиология, младенческая смертность, СВДС, лекарственная токсикология, человеческая токсикология.

Введение

В 1986 году конгресс США принял "Закон о пострадавших от детских прививок" (PL-99-660), требующий, чтобы лица, оказывающие медицинскую помощь, отправляли сообщения о подозрительных реакциях на прививки в централизованную систему сообщений. В результате в 1990 году была создана Система сообщений о побочных эффектах прививок (VAERS), в число спонсоров которой входили Центр контроля и профилактики заболеваний (CDC) и Управление контроля пищевых продуктов и лекарств (FDA). VAERS является программой постмаркетингового наблюдения за безопасностью, в которой собирается информация о возможных побочных реакциях (побочных эффектах), возникших после введения вакцин, лицензированных для использования в Соединенных Штатах. Текущие и ранние данные VAERS доступны публично, то есть они доступны медицинским работникам, производителям вакцин и широкой общественности.

VAERS получает около 30 000 сообщений в год. С 1990 года в VAERS поступило более 350 000 сообщений, большинство из которых описывают мягкие побочные эффекты, такие, как лихорадка и местные реакции. Около 13% всех реакций, которые классифицируются как серьезные, включают опасные для жизни состояния: госпитализацию, постоянную инвалидность или смерть. Посредством мониторинга таких событий VAERS помогает выявить необычные сообщения и важные проблемы безопасности.

Некоторые факторы могут влиять на то, появятся ли у ребенка побочные реакции на вакцины или нет, в их число входит генетическая предрасположенность, болезнь (которая может явиться противопоказанием к прививкам), качество вакцин (которое может варьироваться в зависимости от производственных методов) и чувствительность к одному или нескольким вакцинным компонентам. Некоторые дети могут с большей вероятностью испытать побочные реакции в связи с биохимической или синергической токсичностью, связанной с одновременным введением комбинированных вакцин. Тем не менее, не было проведено исследований для определения безопасности (или эффективности) введения нескольких доз вакцин во время одного посещения врача, на основе рекомендуемого Центром контроля заболеваний календаря прививок.

Для изучения корреляции между общим числом полученных вакцинных доз и числом сообщений о серьезных побочных эффектах был выполнен статистический анализ. Случаи, в которых указывалась госпитализация или смерть, отбирались из представленных в базе данных VAERS сообщений о детях в возрасте младше одного года, за период с 1990 года по конец 2010 года. На основании количества и типов вакцин, указанных в сообщениях, было подсчитано фактическое количество доз вакцин в каждом случае. Таким образом, можно было исследовать тенденции в зависимости госпитализируемости и смертности от числа доз вакцин и возраста.

Методология

VAERS является национальной системой пассивной отчетности, регулируемой Центром контроля заболеваний и Управлением контроля пищевых продуктов и лекарств — агентствами Департамента здравоохранения и социальных служб США. Сообщения в VAERS подаются производителями вакцин (37%), медицинскими работниками (36%), иммунизационными программами штатов (10%), получателями прививок или их родителями/опекунами (7%) и поступают из других источников (10%). Каждое сообщение содержит данные о пациенте, информацию о прививке или прививках и симптомы, связанные с их побочными эффектами. Данные из базы данных VAERS за 1990—2010 годы были загружены из Интернета (http://vaers.hhs.gov/ data/data) 20 апреля 2011 года из файлов текстового формата CSV (последовательность разделенных запятой значений) (рис. 1).

Image
Рис. 1 Распределение сообщений о младенческих случаях из Системы сообщений о побочных эффектах (VAERS) по годам за 1990—2010 годы. Примечание: данные за 1990 год присутствуют в VAERS лишь частично

Сообщения за 1990 год неполные и содержат примерно 20% сообщений от количества в последующие годы. Иностранные сообщения, входящие в отдельную базу VAERS, не рассматриваются.

В загруженных из VAERS файлах содержалось всего 327 331 случай, из них в 28 707 (8,7%) случаях не указан возраст и еще в 10 случаях (0,003%) указан возраст 100 лет или старше, и такие случаи были отброшены. В одном случае было указано число вакцин 0, но это было исправлено, так как присутствовало указание на вакцину от кори, эпидемического паротита и краснухи (MMR) (считается как 3 дозы вакцин). Таким образом, были взяты данные о 298 614 (91,2%) случаях лиц в возрасте < 100 лет. Из этих 298 614 сообщений 39 082 (13,1%) составляли случаи с младенцами. Из них всего 281 (0,7%) сообщение из VAERS о случаях введения 9 или более доз вакцин одновременно было недостаточно для получения статистически значимых результатов, особенно при дальнейшей разбивке по возрасту, и поэтому они были исключены из анализа. Таким образом, 38 801 (99,3%) случаев, в которых младенцы получили менее 9 вакцинных доз одновременно, были доступны для разностороннего анализа госпитализируемости и смертности. Распределение по годам общего количества зарегистрированных госпитализаций (6279) и смертей (1881) показано на рис. 2.

.

Image
Рис. 2 Распределение по годам младенческих случаев, включающих госпитализацию или смерть, по данным из Системы сообщений о побочных эффектах (VAERS) за 1990—2010 годы. Примечание: данные за 1990 год присутствуют в VAERS лишь частично

Была написана основанная на веб-страницах (онлайн) программа (доступна по адресу www.medicalveritas.com/vaers.php) (на HTML, Javascript и PHP), чтобы конвертировать все указанные вакцины для каждого конкретного случая в эквивалентное число доз (например, DPT вводят с помощью одной инъекции, но она содержит три отдельные дозы вакцин от дифтерии, столбняка и коклюша; табл. 1).

Табл. 1

Используемые в VAERS сокращенные названия вакцин и эквивалентное количество доз

Вакцина
Дозы
Вакцина
Дозы
Вакцина
Дозы
6VAX-F
3
FLUHD(10-11)
1
MMRV
4
ADEN
1
FLUN
1
MU
1
ANTH
1
FLUN(10-11)
1
MUR
2
BCG
1
FLUN(H1N1)
1
OPV
1
CEE
1
H5N1
1
PER
1
CHOL
1
HBHEPB
2
PLAGUE
1
DPIPV
3
HBPV
1
PNC
1
DPP
3
HEP
1
PNCI3
1
DT
2
HEPA
1
PPV
1
DTaP
3
HEPAB
2
RAB
1
DTAPH
4
HIBV
2
ROT
1
DTAPHEPBIP
5
HPV
1
ROTHI
1
DTAPIPV
4
HPV2
1
ROTHB5
1
DTAPIPVHIB
5
HPV4
1
RUB
1
DTIPV
3
IPV
1
RV
1
DTOX
1
JEV
1
SMALL
1
DTP
3
JEV1
1
SSEV
1
DTPHEP
4
LUME
1
TBE
1
DTPHIB
4
MEA
1
TD
2
DTPIHI
5
MEN
1
TDAP
3
DTPIPV
4
MER
1
TTOX
1
DTPPHIB
5
MNC
1
TYP
1
FLU
1
MNQ
1
VARCEL
1
FLU(H1N1)
1
MM
2
VARZOS
1
FLU(10-11)
1
MMR
3
YF
1

VAERS: Vaccine Adverse Event Reporting System.

Затем данные были проанализированы путем проверки возраста в каждом конкретном случае и суммирования эквивалентных доз для каждой указанной вакцины для получения общего количества вакцинных доз (1–8) в каждом случае. Госпитализируемость, соответствующая каждому значению полученной суммарной дозы вакцин, была вычислена путем деления числа зарегистрированных госпитализаций младенцев для данного значения полученной суммарной дозы на общее число сообщений в VAERS о получивших данную суммарную дозу. Смертность вычислялась аналогично, и результаты для госпитализируемости и смертности были умножены на коэффициент 100 для выражения в процентах.

Параметры для построения линии линейной регрессии госпитализируемости относительно числа доз вакцин и коэффициент детерминации (R2) были получены с использованием пакета GraphPad Prism, версия 5.04 (GraphPad Software, Сан-Диего, штат Калифорния, США, www.graphpad.com).

Аналогичная процедура была использована для вычисления параметров регрессионной зависимости смертности от возраста и количества доз вакцин. Кроме того, вычислялись F-статистика и соответствующее значение р для проверки того, что обе регрессионные зависимости статистически значимы. 95% доверительный интервал (ДИ) для госпитализируемости и смертности рассчитан с использованием распределения Пуассона, которое при больших размерах выборки приближается к нормальному распределению. Двумерный дисперсионный анализ (ANOVA) проводился с использованием факторов возраста (с шагом в 0,1 года) и количества вакцинных доз (2–8 доз) для определения доли в дисперсии каждого из этих факторов.

Результаты

В результате линейного регрессионного анализа госпитализируемости как функции (а) числа зарегистрированных вакцинных доз и (б) возраста пациента получена линейная зависимость с R2 = 0,91 и R2 = 0,95 соответственно (рис. 3 и 4).

Image          Image
Рис. 3 Зависимость госпитализируемости младенцев (%) от числа доз вакцин, Система сообщений о побочных эффектах прививок (VAERS), 1990—2010
Рис. 4 Зависимость госпитализируемостимладенцев (%) от числа доз вакцин, Система сообщений о побочных эффектах прививок (VAERS), 19902010

Госпитализируемость увеличивалась линейно с 11,0% (107 из 969) при 2 дозах до 23,5% (661 из 2817) при 8 дозах (табл. 2) и снижалась линейно с 20,1% (154 из 765) в выборке детей в возрасте < 0,1 года до 10,7% (86 из 801) в выборке детей в возрасте 0,9 года (табл. 3).

Табл. 2

Распределение госпитализируемости (%) в соответствии с числом доз вакцин, указанных в сообщениях о младенцах в базе данных VAERS за 1990—2010 годы

Число вакцинных доз
Число сообщений о госпитализации
Общее число сообщений
Госпитализируемость, %
95% доверительный интервал
1*
828
5090
16,3
15,3–17,3
2
107
969
11,0
9,1–13,0
3
243
1959
12,4
10,9–13,9
4
561
3909
14,4
13,3–15,5
5
1463
10114
14,5
13,8–15,2
6
1365
8454
16,1
15,4–16,9
7
1051
5489
19,1
18,1–20,2
8
661
2817
23,5
21,9–25,0
Всего: (1–8 доз)
6279
38801
16,2
15,8–16,5

VAERS: Vaccine Adverse Event Reporting System.
* Одна доза рассматривается как выброс по причинам, указанным в разделе "Обсуждение" данной статьи, см. ниже.

Табл. 3

Распределение госпитализируемости (%) младенцев, получивших 1–8 вакцинных доз в соответствии с возрастом (с шагом 0,1 года), база данных VAERS за 1990—2010 годы

Возраст (годы)
Число сообщений о госпитализации
Общее число сообщений
Уровень госпитализации, %
95% доверительный интервал
0,0
154
765
20,1
17,3–23,0
0,1
308
1576
19,5
17,6–21,5
0,2
2210
12476
17,7
17,0–18,4
0,3
1115
6897
16,2
15,3–17,0
0,4
806
4694
17,2
16,1–18,2
0,5
858
5572
15,4
14,5–16,3
0,6
385
2780
13,8
12,6–15,1
0,7
149
1372
10,9
9,2–12,5
0,8
208
1868
11,1
9,7–12,6
0,9
86
801
10,7
8,6–12,9
Всего: возраст < 1 года
6279
38801
16,2
15,8–16,5

VAERS: Vaccine Adverse Event Reporting System.

Если включить в анализ выбросы (нетипичные значения), связанные с госпитализируемостью при одиночной дозе, линейная корреляция для исходного массива, включающего 1–8 доз, более слабая, с более низким коэффициентом детерминации, R2 = 0,57 (F = 8,0, р < 0,03).

Двухфакторная ANOVA количества доз вакцин, изменяющихся от 1 до 8, и возраста, изменяющегося от 0,1 до 0,9 лет с шагом 0,1, была непродуктивной из-за слишком большого взаимодействия между возрастом и дозой, в частности, для детей в возрасте 0,6–0,9 лет. При ограничении возрастного диапазона интервалом 0,1–0,5 лет, на долю количества вакцин приходилось 85,3% от общей вариации (F = 25,7, р < 0,001), возрастной фактор оказывался несущественным на уровне 1,4% (p = 0,64), а остаточная вариация составила 13,3%.

Соотношение смертности при 5–8 вакцинных дозах и 1–4 вакцинных дозах равняется 1,5 (95% доверительный интервал, ДИ: 1,4–1,7), что свидетельствует о том, что смертность на уровне 3,6% (95% доверительный интервал, ДИ: 3,2–3,9%), связанная с малым числом доз вакцин, статистически значительно ниже, чем смертность на уровне 5,4% (95% доверительный интервал, ДИ: 5,2–5,7%), связанная с большим числом доз вакцин (табл. 4).

Табл. 4

Распределение смертности (%) в соответствии с числом доз вакцин, база данных VAERS за 1990—2010 годы

Число вакцинных доз
Число сообщений о смерти
Общее число сообщений
Смертность, % (95% ДИ)
1
197
5090
3,9 (3,3–4,4)
2
21
969
2,2 (1,3–3,1)
3
42
1959
2,1(1,5–2,8)
4
163
3909
4,2 (3,5–4,8)
Всего: 1–4
423
11927
3,6 (3,2–3,9)
5
523
10114
5,2 (4,7–5,6)
6
490
8454
5,8 (5,3–6,3)
7
320
5489
5,8 (5,2–6,5)
8
125
2817
4,4 (3,7–5,2)
Всего: 5–8
1458
26874
5,4 (5,2–5,7)
Всего: 1–8
1881
38801
4,9 (4,6–5,1)

VAERS: Vaccine Adverse Event Reporting System.

Отношение смертности детей в возрасте < 0,5 лет к такому же показателю для детей в возрасте 0,5–0,9 лет равно 3,0 (95% доверительный интервал, ДИ: 2,6–3,4), что свидетельствует о том, что смертность 6,1% (95% доверительный интервал, ДИ: 5,9–6,4%) детей в возрасте < 0,5 лет статистически достоверно выше, чем смертность 2,1% (95% доверительный интервал, ДИ: 1,8–2,3%) детей в возрасте 0,5–0,9 лет (табл. 5).

Табл. 5

Распределение смертности (%) в соответствии с возрастом (от 0 до < 1 года), база данных VAERS за 1990—2010 годы

Возраст младенца в сообщении (годы)
Число сообщений о смерти
Общее число сообщений
Смертность, % (95% ДИ)
0,0
55
765
7,2 (5,4–9,0)
0,1
144
1576
9,1 (7,7–10,6)
0,2
863
12476
6,9(6,5–7,4)
0,3
355
6897
5,1 (4,6–5,7)
0,4
206
4694
4,4 (3,8–5,0)
Всего < 0,5:
1623
26408
6,1 (5,9–6,4)
0,5
121
5572
2,2 (1,8–2,6)
0,6
62
2780
2,2(1,7–2,8)
0,7
24
1372
1,7 (1,1–2,4)
0,8
34
1868
1,8 (1,2–2,4)
0,9
17
801
2,1 (1,1–3,1)
Всего 0,5–0,9
258
12393
2,1 (1,8–2,3)
Всего < 1
1881
38801
4,8 (4,6–5,1)

VAERS: Vaccine Adverse Event Reporting System.

Что касается возрастной группы младше 1 года, было зарегистрировано 3 348 госпитализаций мальчиков из общего количества 20 174 случаев и 2 831 госпитализация девочек из 17 630 случаев, что дает госпитализируемость 16,6% (95% доверительный интервал, ДИ: 16,1–17,1%) и 16,1% (95% доверительный интервал, ДИ: 15,5–16,6%), соответственно. Отношение госпитализируемости по полу, мужского к женскому, равно 1,03 (95% доверительный интервал, ДИ: 0,98–1,08) не является статистически значимым.

1 133 сообщения о смерти для мужского пола при общем числе 20 714 случаев с детьми мужского пола и 723 сообщения о смерти для женского пола относительно 17 630 случаев с детьми женского пола дают смертность 5,6% (95% доверительный интервал, ДИ: 5,3–59%) и 4,1% (95% доверительный интервал, ДИ: 3,8–4,4%) соответственно. Отношение смертности среди детей мужского пола к тому же показателю для детей женского пола, равное 1,4 (95% доверительный интервал, ДИ: 1,3–1,5), является статистически значимым (табл. 6).

Табл. 6

Распределение смертности (%) в соответствии с возрастом (от 0 до < 1 года) и полом, база данных VAERS за 1990—2010 годы*

Возраст младенца в сообщении (годы)
Мужской пол
Женский пол
Число сообщений о смерти
Общее число сообщений
Смертность, % (95% ДИ)
Число сообщений о смерти
Общее число сообщений
Смертность, % (95% ДИ)
0,0
32
406
7,9
22
341
6,5
0,1
82
786
10,4
59
726
8,1
0,2
535
6432
8,3
315
5776
5,5
0,3
223
3698
6,0
128
2989
4,3
0,4
112
2457
4,6
93
2122
4,4
Всего < 0,5
984
13779
7,1 (6,7–7,6)
617
11954
5,2 (4,8–5,6)
0,5
75
2918
2,6
46
2503
1,8
0,6
33
1411
2,3
29
1297
2,2
0,7
15
711
2,2
8
630
1,3
0,8
16
963
1,7
16
857
1,9
0,9
10
392
2,6
7
389
1,8
Всего 0,5–0,9
149
6395
2,3 (2,0–2,7)
106
5676
1,9 (1,5–2,2)
Всего < 1
1133
20174
5,6 (5,3–5,9)
723
17630
4,1 (3,8–4,4)

VAERS: Vaccine Adverse Event Reporting System.
Общее число случаев с младенцами обоих полов в табл. 6 меньше, чем указанное в табл. 3, включающей случаи, в которых не указан пол.

При разбивке по годам не было значимой корреляции с госпитализируемостью (R2 = 0,03) и отмечалась слабая корреляция со смертностью (R2 = 0,40) в течение исследуемого периода времени, 1990—2010 годов. Средняя госпитализируемость, отмеченная в VAERS за период 1990—2000 годов и 2001—2010 годов, равнялись 15,8% (3 219 из 20 377) и 16,6% (3 060 из 18 424), соответственно. Отношение госпитализируемости 0,95 (95% доверительный интервал, ДИ: 0,91– 1,00) свидетельствует о несколько более низкой средней госпитализируемости, по данным в VAERS, за 1990—2000 годы по сравнению с 2001—2010 годами. Средняя смертность в VAERS за период 1990—2000 годов и 2001—2010 годов равнялась 5,6% (1 135 из 20 377) и 4,0% (746 из 18 424) соответственно. Отношение смертности составляет 1,38 (95% доверительный интервал, ДИ: 1,25– 1,51), что указывает на статистически значимую более высокую смертность в сообщениях VAERS за 1990—2000 годы по сравнению с 2001—2010 годами.

Обсуждение

В 1990 году младенцы получили в общей сложности 15 доз вакцин до конца первого года жизни: 3 инъекции DPT (9 доз вакцин), 3 дозы от полиомиелита и 3 дозы вакцины против гемофильной инфекции типа В (Hib): по 5 доз вакцин в 2, 4 и 6 месяцев. К 2007 году Центр контроля заболеваний рекомендовал 26 доз вакцин для младенцев: 3 DPT, 3 полиовакцины, 3 Hib, 3 против гепатита В, 3 пневмококковой вакцины, 3 ротавирусной и 2 вакцины против гриппа. Хотя каждая детская вакцина прошла индивидуальные клинические испытания для оценки безопасности, не было проведено исследований безопасности (или эффективности) комбинации прививок, получаемых в соответствии с рекомендациями Центра контроля заболеваний во время одного визита к врачу. Например, ожидается, что 2-х, 4-х и 6-месячные дети получат прививки против полиомиелита, гепатита В, дифтерии, столбняка, коклюша, ротавируса, гемофильной инфекции типа B (Hib) и пневмококковой инфекции при одном визите, даже если эта комбинация из 8 доз вакцин никогда не была испытана клинически.

В статье Гесса, представляющего производителя вакцин, заявлено, что "нецелесообразно проведение предварительных исследований всех комбинаций [прививок] в клинической практике"1. Тем не менее, в недавнем исследовании Миллера и Голдмена обнаружено, что в развитых странах младенческая смертность увеличилась с увеличением количества доз вакцин2. Похожие связи также были обнаружены и относительно других серьезных побочных эффектов. Делонг сообщил, что чем выше доля детей, получающих рекомендуемые прививки, тем выше распространенность аутизма и речевых и языковых нарушений3. В отчете Центра контроля заболеваний о совокупном воздействии химических веществ и других стрессовых факторов, в том числе выписанных врачами лекарств, сообщается, что могут "чаще происходить непредвиденные вредные для здоровья события". Кроме того, "воздействие смешанных стрессоров может привести к таким последствиям для здоровья, которые являются дополнительными, синергическими, антагонистическими или могут усиливать ответ, ожидаемый от индивидуальных компонентов воздействия"4. Введение шести, семи или восьми доз вакцин ребенку во время одного визита к врачу может, конечно, быть удобнее для родителей, избавляя от необходимости дополнительных поездок к врачу, но свидетельство положительной зависимости между побочными реакциями у детей и количеством доз введенных вакцин подтверждает, что безопасность вакцин должна оставаться высшим приоритетом.

Выбросы (нетипичные значения) при одиночной дозе

Существует несколько возможных объяснений, почему госпитализируемость, соответствующая одной дозе, представляет собой выброс и, следовательно, исключается из линейного регрессионного анализа:

  1. Среди случаев, относящихся к детям в возрасте < 1 года, непропорционально высоко количество случаев среди самых младших детей в возрасте от 0 до 0,1 года — 273 сообщения о случаях госпитализации (24,4%), на фоне общего количества в 1115 сообщений в VAERS по этому узкому возрастному диапазону. Младенцы, которые получили одну дозу в неонатальном периоде, более предрасположены к госпитализации и смерти, чем более младенцы старше5.
  2. Непропорционально большое число госпитализаций было вызвано введением при рождении дозы вакцины против гепатита В: в 809 (73%) из 1115 зарегистрированных в VAERS случаев сообщается о получении прививки против гепатита B; 242 (30%) из этих 809 включали госпитализацию. Некоторые исследования показывают корреляцию между прививками против гепатита В и серьезными побочными реакциями, в том числе детским рассеянным склерозом6–12. Таким образом, доза вакцины против гепатита B, вводимая новорожденным в то время, когда иммунная система максимально незрела, может способствовать повышению уязвимости к серьезным побочным реакциям и вызывает непропорционально высокие показатели госпитализации в неонатальном периоде.
  3. Чувствительность младенцев к первой прививке, возможно, побудила врачей и обеспокоенных членов семьи избегать последующих прививок, особенно нескольких доз одновременно.
  4. Врачи могли не сообщить, что фактически были введены две дозы или более.

Точность сообщений

VAERS является пассивной системой наблюдения, и большое количество сообщений в этой системе увеличивает вероятность, что точность некоторых сообщений недостаточно проверена, причем особенно это касается сообщений о менее серьезных случаях. Некоторые сообщения в VAERS не содержат полное медицинское описание и могут включать ошибки. В формах VAERS часто встречаются незаполненные позиции или неверные данные, в том числе среди указаний на возраст, пол, введенные вакцины и неблагоприятные реакции.

Завышение

В VAERS может подать сообщение любой желающий, независимо от истинности причинно-следственной связи между введением вакцины и побочными эффектами, которые за этим последовали. Таким образом, некоторые сообщения, вероятно, не связаны с прививками. Кроме того, ошибочные диагнозы могут привести к тому, что некоторые побочные эффекты в базе VAERS могут неточно описывать произошедшие события. Например, о судорогах может сообщаться как о простом случае обморока, и наоборот.

В течение некоторых периодов времени (с указанием на начало и конец периода) Управление контроля пищевых продуктов и лекарств требовало от специально отобранной группы врачей и производителей вакцин участвовать в "фазе 4" постмаркетингового наблюдения посредством активного наблюдения возможных побочных реакций на вакцины, что привело к пикам в количестве сообщений о зафиксированных случаях в VAERS в эти периоды. Такая обязательная отчетность часто следовала за выпуском новой вакцины и изменениями в рекомендованном графике прививок. Некоторые изменения в ежегодных сообщениях о случаях (рис. 1 и 2) связаны с этими факторами.

Занижение

Так как VAERS является пассивной системой, по самой ее сути ей присуще занижение. Например, конфиденциальное исследование, проведенное производителем вакцин "Конно Лэборэториз", показало, что существует вероятность "занижения в пятьдесят раз числа сообщений о побочных эффектах"13. Дэвид Кесслер, бывший комиссар Управление контроля пищевых продуктов и лекарств, утверждает, что "сообщается только примерно об одном проценте серьезных событий [побочных реакций на лекарство]"14. О менее серьезных побочных эффектах прививок (например, об отеке, лихорадке, покраснении на месте прививки) число сообщений еще более занижено, если сравнивать с числом более серьезных побочных эффектов прививок (например, госпитализации и смерти)15. В текущем анализе не было сделано попыток определить количественное занижение, связанное с возрастом, типом неблагоприятной реакции или другим фактором, так как использовались только относительные тенденции.

Согласно Оттавиани и соавт., "любая внезапно произошедшая неожиданная смерть… младенца, особенно вскоре после прививки, всегда должна изучаться со вскрытием", в противном случае истинная связь между прививкой и смертью может остаться не обнаруженной16.

Недавнее исследование, проведенное Кунертом и соавт., продемонстрировало 16-кратное увеличение необъяснимой внезапной смерти после четвертой дозы пентавалентной (5 в 1) или шестивалентной (6 в 1) вакцины17. Кроме того, Зинка и соавт. сообщили о 6 случаях синдрома внезапной детской смерти, произошедшей в течение 48 часов после введения шестивалентной вакцины. Посмертная экспертиза этих случаев показала ''необычные находки в мозге'', что вполне сочетается со связью между прививкой шестивалентной вакциной и синдромом внезапной детской смерти18. Эти примеры дают дополнительные доказательства вероятного занижения поствакцинальной смертности в VAERS.

Методологические ограничения

Методологические ограничения, присущие базе данных VAERS, подробно обсуждаются в других исследованиях19–21. Корреляция между ростом госпитализируемости и смертности и увеличением числа доз вакцин получена исключительно на основе количества доз вакцины в каждом случае, о котором есть сообщение в базе данных VAERS, без дифференцирования между типами или составом введенных вакцин. Обычно в состав вакцин входят антигены (ослабленные вирусы, бактерии и анатоксины), консерванты (тимеросал, хлорид бензетония, 2-феноксиэтанол, а также фенол), адъюванты (соли алюминия), добавки (сульфат аммония, глицерин, борат натрия, полисорбат 80, соляная кислота, гидроксид натрия и хлорид калия), стабилизаторы (эмбриональная телячья сыворотка, глутамат натрия, альбумин из сыворотки крови человека и свиной желатин), антибиотики (неомицин, стрептомицин и полимиксин) и инактивирующие химические вещества (формалин, глутаральдегид и полиоксиэтилен). Для целей данного исследования все вакцинные дозы были пересчитаны к одному весу.

Примерно 85% вариации средней госпитальности среди детей в возрасте 0,1–0,5 лет зависело от количества доз вакцин. Если количество и тяжесть побочных эффектов вакцин, фактически, связаны с накопленным общим количеством доз вакцин, то методология, которая включает в себя полную, зависящую от возраста прививочную историю пациента, могла бы подкрепить анализ. Кроме того, хотя вакцины могут оказаться причинным фактором, ведущим к побочным эффектам прививок, другие медицинские проблемы пациента, лежащие в основе его болезни, в том числе скрытые митохондриальные заболевания или недостаток витаминов, в конечном счете могут сыграть свою роль. В некоторых сообщениях утверждается, что факторы окружающей среды, в том числе сделанные прививки, могут вызвать побочные эффекты из-за их различных компонентов или агентов, которые истощают ресурсы организма и/или вызывают иммунные нарушения2224.

К сожалению, VAERS не предоставляет информацию о фоновой частоте побочных эффектов по популяции в целом, а также не сообщает, какие именно положенные по возрасту вакцины на самом деле вводились пациенту. Эти методологические ограничения требуют дополнительной информации от производителей вакцин, которая часто принадлежит только им, или новых подходов к обработке данных из VAERS. Таким образом, в нашем анализе общее число сообщений из VAERS, используемое для расчета уровней, служит суррогатным знаменателем, который связан пропорционально с фактическим количеством доз вакцин, назначенных или введенных25. Отношение внезапной смертности младенцев мужского и женского пола, равное 1,5, полученное в других исследованиях26–27, близко к значению 1,4 (95% доверительный интервал, ДИ: 1,3–1,5), полученному в зарегистрированных в VAERS младенческих случаях. Это соответствие с другими исследованиями является убедительным доказательством того, что общее количество побочных эффектов, о которых сообщено в VAERS, используемое как знаменатель при расчете госпитализируемости и смертности, достоверно отражает количество введенных доз вакцин.

Заключение

VAERS является одной из крупнейших баз данных, содержащих сообщения о побочных реакциях во временнóй связи с прививками. Хотя некоторые побочные эффекты, о которых сообщалось в VAERS, могут быть не связаны с недавней прививкой, база данных VAERS является важным инструментом постмаркетингового наблюдения за безопасностью вакцин, и данные из нее периодически анализируются Центром контроля заболеваний, Управлением контроля пищевых продуктов и лекарств и другими исследователями вакцин для обнаружения потенциальных неблагоприятных постпрививочных тенденций. При помощи линейной регрессии было получено несколько статистически значимых тенденций в данных из VAERS: (а) положительная корреляция между госпитализируемостью и количеством доз вакцин (R2 = 0,91), (б) отрицательная корреляция между госпитализируемостью и возрастом (R2 = 0,95), (в) повышенная смертность при 5–8 вакцинах по сравнению с 1–4 вакцинами; (г) пониженная смертность среди детей в возрасте от 0,5 до < 1 года по сравнению с детьми в возрасте < 0,5 года, а также (д) отношение смертности младенцев мужского и женского пола равно 1,4. Эти тенденции не только биологически правдоподобны, но поддерживаются свидетельствами из сообщений о случаях, изучением серий случаев и другими исследованиями, использующими совершенно разные методологии и специфические когорты населения.

Не проводилось исследований для определения безопасности (или эффективности) введения нескольких доз вакцин в различных комбинациях в соответствии с рекомендациями в документах Центра контроля заболеваний. Наши результаты показывают положительную корреляцию между количеством введенных доз вакцин и процентом случаев госпитализации и смертей относительно общего количества случаев в VAERS. Кроме того, младшие дети значительно чаще, чем дети старше, были госпитализированы или умерли после получения прививок. Поскольку прививки получают миллионы детей каждый год, крайне важно, чтобы руководящие органы здравоохранения получили научные данные из исследований синергической токсичности всех комбинаций вакцин, которые могут получить дети; универсальные рекомендации по прививкам должны опираться на такие исследования.

Тенденции в побочных реакциях, обнаруженные в VAERS, имеют важные последствия для получающих прививки и поставщиков медицинских услуг. Поиск путей увеличения безопасности прививок должен быть наивысшим приоритетом. Необходима дальнейшая проверка возможной корреляции между увеличением количества доз вакцин, госпитализируемостью и смертностью. Те, кто определяет политику в области медицинских услуг, обязаны определить, достигает ли календарь прививок желаемых целей.

ЗАЯВЛЕНИЕ О КОНФЛИКТЕ ИНТЕРЕСОВ

Нил З. Миллер связан с Think Twice Global Vaccine Institute.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы хотели бы поблагодарить Уолтера Шумма, PhD, и Пола Дж. Кинга, PhD, за их оценки.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Эта работа финансировалась Национальным центром информации о прививках (NVIC), который пожертвовал 2500 долларов на программу SAGE Choice, обеспечивающую свободный доступ к сервису Open Access в рамках Sage для этой статьи.

ССЫЛКИ

[1] Guess HA. Combination vaccines: issues in evaluation of effectiveness and safety. Epidemiol Rev 1999; 21(1): 93.
[2] Miller NZ and Goldman GS. Infant mortality rates regressed against number of vaccine doses routinely given: is there a biochemical or synergistic toxicity? Hum Exp Toxicol 2011; 30(9): 1420–1428.
[3] Delong G. A positive association found between autism prevalence and childhood vaccination uptake across the U.S. population. J Toxicol Environ Health A 2011; 74(14): 903–916.
[4] Castranova V, Graham J, Hearl F, Herrick R, Hertzberg R, HooverMD, et al. Mixed exposures research agenda: a report by the NORA Mixed Exposures Team. Department of Health and Human Services (DHHS), Centers for Disease Control and Prevention (CDC), National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH); DHHS (NIOSH) 2004. December 2005. p. 106:vi.
[5] Oestergaard MZ, Inoue M, Yoshida S, Mahanani WR, Gore FM, Cousens S, et al. Neonatal mortality levels for 193 countries in 2009 with trends since 1990: a systematic analysis of progress, projections, and priorities. PLoS Med 2011; 8(8): e1001080.
[6] Gran B, Bielekova B, McFarland HF and Martin R. Development of multiple sclerosis after hepatitis B vaccination. Neurology 2000; 54(suppl 3): A
[7] Hernan MA, Jick SS, Olek MJ and Jick H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis: a prospective study. Neurology 2004; 63: 838–842
[8] Terney D, Beniczky S, Barsi P, Kondakor I, Perenyi J, Faludi B, et al. Multiple sclerosis after hepatitis B vaccination in a 16-year-old patient. Chin Med J 2006; 119(1): 77–79
[9] Mikaeloff Y, Caridade G, Suissa S and Tardieu M. Hepatitis B vaccine and the risk of CNS inflammatory demyelination in childhood. Neurology 2009; 72(10): 873–880.
[10] Ness JM and Bale JF, Jr. Hepatitis vaccines and pediatric multiple sclerosis. Does timing or type matter? Neurology 2009; 72(10): 870–871.
[11] Sinsawaiwong S and Thampanitchawong P. Guillain-Barré syndrome following recombinant hepatitis B vaccine and literature review. J Med Assoc Thai 2000; 83(9): 1124–1126.
[12] Konstantinou D, Paschalis C, Maraziotis T, Dimopoulos P, Bassaris H and Skoutelis A. Two episodes of leukoencephalitis associated with recombinant hepatitis B vaccination in a single patient. Clin Inf Dis 2001; 33: 1772–1773.
[13] Institute of Medicine. Vaccine safety committee proceedings. Washington, DC: National Academy of Sciences, 11 May 1992, pp. 40–41.
[14] Kessler DA, the Working Group, Natanblut S, Kennedy D, Lazar E, Rheinstein P, et al. Introducing MEDWatch: a new approach to reporting medication and device adverse effects and product problems. JAMA 1993; 269(21): 2765.
[15] Rosenthal S and Chen RT. Reporting sensitivities of two passive surveillance systems for adverse events. Am J Public Health 1995; 85: 1706–1709.
[16] Ottaviani G, Lavezzi AM and Matturri L. Sudden infant death syndrome (SIDS) shortly after hexavalent vaccination: another pathology in suspected SIDS? Virchows Arch 2006; 448(1): 100–104.
[17] Kuhnert R, Hecker H, Poethko-Muller C, Schlaud M, Vennemann M, Whitaker HJ, et al. A modified self-controlled case series method to examine association between multidose vaccinations and death. Stat Med 2011; 30(6): 666–677.
[18] Zinka B, Rauch E, Buettner A, Rueff F and Penning R. Unexplained cases of sudden infant death shortly after hexavalent vaccination. Vaccine 2006; 24(31-32): 5779–5780.
[19] Geier DA and Geier MR. A review of the Vaccine Adverse Event Reporting System database. Expert Opin Pharmacother 2004; 5(3): 691–698.
[20] Varricchio F, Iskander J, Destefano F, Ball R, Pless R, Braun MM, et al. Understanding vaccine safety information from the Vaccine Adverse Event Reporting System. Pediatr Infect Dis J 2004; 23(4): 287–294.
[21] Zhou W, Pool V, Iskander JK, English-Bullard R, Ball R, Wise RP, et al. Surveillance for safety after immunization: Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) — United States, 1991—2001. MMWR Surveill Summ 2003; 52(1): 1–24
[22] Dettman G, Kalokerinos A and Dettman I. Vitamin C, Nature’s Miraculous Healing Missile! Melbourne: Frederick Todd, 1993, pp. 1–422.
[23] Prandota J. Possible pathomechanisms of sudden infant death syndrome: key role of chronic hypoxia, infection/inflammation states, cytokine irregularities, and metabolic trauma in genetically predisposed infants. Am J Ther 2004; 11(6): 517–546.
[24] Poling JS, Frye RE, Shoffner J and Zimmerman AW. Developmental regression and mitochondrial dysfunction in a child with autism. J Child Neurol 2006; 21(2): 170–172
[25] Braun M. Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS): usefulness and limitations. Johns Hopkins Bloomburg School of Public Health, http://www. vaccinesafety.edu/VAERS.htm (2006, accessed 9 November 2011).
[26] Mage DT and Donner EM. The fifty percent male excess of infant respiratory mortality. Acta Paediatr 2004; 93(9): 1210–1215.
[27] Moon R and Fu L. Sudden infant death syndrome. Pediatr Rev 2007; 28: 209–214